南开大学汤平平组Angew:银促进的苄位C-H氧化三氟甲氧基化


供稿 | Aichem 

导读


含氟分子在药物、农业化学品和材料科学等领域备受关注。尤其是三氟甲氧基,因其具有强吸电子作用及高亲脂性等特点而备受青睐。但由于三氟甲氧基负离子的逆分解作用及三氟甲氧基化试剂的缺乏,目前三氟甲基醚的合成方法非常有限。汤平平课题组曾报道了三氟甲基芳基磺酸酯(TFMS)作为三氟甲氧基化试剂来合成三氟甲基醚。最近,汤平平课题组又基于该新型三氟甲氧基化试剂开发了一种银促进的苄位C-H氧化三氟甲氧基化反应。

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汤平平课题组曾用银催化实现了苄位C-H活化合成芳烃的二氟甲基化,该反应被证明经过了苄基自由基中间体过程。受这一结果启发,本文作者试图尝试使用新型三氟甲氧基化试剂(TFMS)来实现苄位C-H键的直接三氟甲氧基化。如Table1所示,本文作者首先使用4-甲基-1,1’-二苯(1a)与TFMS2)为模型底物来优化反应条件。通过催化剂筛选发现AgOTf是最好的催化剂,使用该催化剂可以以67%的产率得到目标产物3a,而不加银盐则无目标产物生成(entries 1 to 6)。

此外,配体对该反应的进行也非常关键,1,10-邻二氮杂菲-5,6-二酮做配体的产率最高,而不加配体的条件下产率仅有12%entries7 to 9)。同时,本文作者还筛选了不同的氧化剂,发现最佳氧化剂为K2S2O8。使用Na2S2O8、选择性F试剂、PhI(OAc)2替代K2S2O8会使产率降低(entries10 to 12),不加氧化剂则没有产物生成(entry 13)。随后,本文作者还对AgOTf的使用量进行了筛选。将AgOTf提升至0.5当量,产率可达76%,化学计量的AgOTf可以让产率达到80%entry 14, 15)。但是,因为该反应对底物的电子性质非常敏感,在1个当量的AgOTf条件下产率并不总是高于0.3当量AgOTf条件的产率,因此,本文作者使用了0.3当量的AgOTf进行后续研究。

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